Mononoke sigue a un personaje errante y sin nombre conocido solo como el "Vendedor de medicamentos". La serie se compone de capítulos individuales en los que el vendedor de medicinas se encuentra, combate y posteriormente destruye a mononoke. Los mononoke son un tipo de "ayakashi", espíritus antinaturales que persisten en el mundo humano al vincularse a las emociones humanas negativas. El vendedor de medicinas siempre procede de la misma manera, utilizando su conocimiento de lo sobrenatural para defenderse del mononoke hasta que pueda aprender la forma del espíritu, la verdad y el razonamiento. Solo entonces podrá desenvainar su espada y exorcizar al demonio. Los subtítulos en inglés traducen estas tres necesidades como Forma, Verdad y Razón. Mononoke tiene lugar entre el final del período Edo y la Era Meiji de Japón con el sistema de cuatro clases.
