Inmediatamente después de que Sam libera a Lucifer de su encierro, los Winchester se convierten en el objetivo del cielo y el infierno. Ambos se convierten en amenazas, ya que ambos están destinados a ser los recipientes de Lucifer y el Arcángel Miguel respectivamente. Si la profecía se lleva a cabo, se desatará una batalla por el destino de la Tierra y que resultará en la muerte de millones de personas. Si Dean se niega a aceptar a Miguel, Lucifer será capaz de destruir a la raza humana con la ayuda de los cuatro jinetes del Apocalipsis, las encarnaciones vivientes de las cuatro plagas, y por su parte, si Sam acepta a Lucifer, solo aumentará la velocidad del plan del demonio. Adicionalmente, Bobby sufre de parálisis y queda atado a una silla de ruedas. Quedándose sin más alternativas, los hermanos Winchester tratan de hacer equipo con Castiel para tratar de encontrar una forma de derrotar al cielo y al infierno, sin importar que esto implique enfrentarse a ángeles, demonios o arcángeles.
Sam y Dean son llevados lejos mientras reciben el mensaje de que Castiel está muerto y que Lucifer ahora camina sobre la Tierra.
S05E02 - Good God, Y'All !
Bobby recibe la llamada de Rufus, un viejo amigo que le notifica la presencia de unos demonios atacando un pueblo en Colorado.
S05E03 - Free to Be You and Me
Sin estar seguro de poder confiar en él mismo, Sam decide renunciar a sus deberes como cazador y se embarca en un viaje por su cuenta.
S05E04 - The End
Dean despierta 5 años en el futuro dentro de una ciudad abandonada y es atacado por un grupo de humanos infectados por un virus demoniaco.
S05E05 - Fallen Idol
Sam y Dean comienzan a cazar juntos de nueva cuenta.
S05E06 - I Believe the Children Are Our Future
Sam y Dean investigan una serie de extraños asesinatos que se asemejan a viejos cuentos de hadas y leyendas urbanas.
S05E07 - The Curious Case Of Dean Winchester
Sam y Dean descubren que una bruja está organizando lucrativas partidas de póquer, en donde las apuestas son hechas con años de vida y dinero.
S05E08 - Changing Channels
Sam y Dean se topan con el Trickster, quien los envía a una realidad basada en parodias de televisión.
S05E09 - The Real Ghostbusters
Dean y Sam se encuentra en convención de Supernatural, en donde conocen a un grupo de admiradores de los libros.
S05E10 - Abandon All Hope
Dean y Sam descubren el paradero de Lucifer y tratan de detenerlo.
S05E11 - Sam, Interrupted
Un antiguo cazador pide la ayuda de los Winchester desde el interior de una institución mental.
S05E12 - Swap Meat
Un joven de Massachusetts utiliza magia negra para cambiar su cuerpo con el de Sam.
S05E13 - The Song Remains the Same
Anna escapa de su prisión en el paraíso, para realizar un viaje en el tiempo y eliminar a los padres de los Winchester antes de que Dean y Sam nazcan.
S05E14 - My Bloody Valentine
Un par de días antes de San Valentín, dos enamorados se comen el uno al otro. El día siguiente, dos amantes cometen suicidio.
S05E15 - Dead Men Don't Wear Plaid
Sam y Dean investigan el hogar de Bobby.
S05E16 - Dark Side of the Moon
Dean y Sam son asesinados por los cazadores, Walt y Roy.
S05E17 - 99 Problems
Sam y Dean se encuentran con una mujer proveniente de un pequeño pueblo que declara ser una profeta.
S05E18 - Point of No Return
Dean ha decidido aceptar la propuesta de Zachariah y Michael para detener a Lucifer y evitar el Apocalipsis.
S05E19 - Hammer of the Gods
Los Winchester hacen una parada en un hotel, a la mitad de un largo viaje.
S05E20 - The Devil You Know
Dean y Sam se topan con Crowley, quien ofrece su ayuda para encontrar a los dos jinetes del Apocalipsis restantes.
S05E21 - Two Minutes to Midnight
Dean, Sam, Bobby, Castiel y Crowley de dirigen a Chicago para reunirse con Muerte.
S05E22 - Swan Song
Con el Apocalipsis aproximándose, Sam y Dean se dan cuenta de que se han quedado sin opciones.
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