True Blood tiene lugar en un mundo donde los vampiros han "salido del ataúd" y viven abiertamente entre los mortales. Sookie Stackhouse (Anna Paquin) es una joven camarera de Luisiana conocida como la excéntrica de la ciudad gracias a sus habilidades telepáticas. Se vuelve aún más marginada cuando se siente atraída por el vampiro Bill Compton (Stephen Moyer), quien ha decidido asimilarse a la comunidad humana de la ciudad. Mientras la gente del pueblo enfrenta sus prejuicios, el hermano mujeriego de Sookie, Jason (Ryan Kwanten), se encuentra conectando misteriosamente con aspectos de la cultura vampírica mientras entabla relaciones extrañas con personas como el extravagante Lafayette Reynolds (Nelson Ellis) y, más tarde, el Sheriff Andy Bellefleur (Chris Bauer). Mientras tanto, la mejor amiga de Sookie, Tara Thornton (Rutina Wesley) y el dueño del bar Sam Merlotte (Sam Tramell) tienen sus propios problemas personales. Finalmente, están los molestos vampiros disconformes que alimentan los sentimientos anti-chupasangre de la ciudad, así como hombres lobo, hadas y otros seres mágicos.
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