Luego de ser abandonada en el altar por Burke, Cristina se apoya en Meredith para sobrellevar el corazón roto. Los resultados de los primeros exámenes médicos de Seattle Grace, terminan rompiendo las ilusiones y la carrera de George O'Malley. Mientras tanto, Meredith y Derek van en picada, luego de que ella no quisiera comprometerse al nivel que él quería. Meredith tiene problemas para equilibrar el amor y el trabajo, y justo cuando pensó que las cosas no podrían ir peores, aparece en el hospital su media hermana. La vida de Meredith dará un cambio rotundo con la entrada de Lexie al internado de Seattle Grace. Nuevamente, Cristina, Izzie, George, Alex y Meredith deberán enfrentarse a los casos médicos más extraños y complejos con el fin de permanecer en Seattle Grace, a la vez que luchan por tener una vida privada que los mantenga satisfechos.
Al regreso de sus vacaciones, Cristina busca a Burke en el hospital pero él ha renunciado. Meredith, Cristina, Izzie y Alex tienen su propio grupo de internos, entre los que se encuentra George.
S04E02 - Amor / adicción
La madre de Burke regresa a Seattle Grace por las cosas de su hijo, ¿se encontrará con Cristina? La media hermana de Meredith intenta hablar con ella.
S04E03 - Que la verdad duela
George deslumbra a los nuevos internos y Meredith ayuda a Lexie cuando recibe su primer paciente de emergencia. George y Callie tomarán decisiones importantes.
S04E04 - De todo corazón
Izzie le confiesa a Alex lo que siente por George. Derek aconseja a Cristina sobre cómo tratar a sus internos.
S04E05 - Te obsesiona cada día
Callie confiesa lo sucedido entre George e Izzie. Meredith cree que el fantasma de su madre la persigue por Seattle Grace.
S04E06 - Pelea de kung-fu
Una "reunión de señores" toma lugar. Mientras que Izzie y Cristina pelean por la misma cirugía y por el favoritismo de los demás doctores.
S04E07 - Atracción física, reacción química
La relación de Izzie y George es puesta a prueba. Callie no puede sobrellevar sus problemas amorosos y pone en riesgo su puesto como Jefe Residente.
S04E08 - Por siempre jóvenes
Bailey atiende a un viejo amor. Derek sale con otra doctora...y no es Meredith Grey.
S04E09 - Estréllate en mí: parte 1
Ava regresa a Seattle Grace por Alex, pero él ya tiene a alguien más. Dos ambulancias chocan y ponen en riesgo la vida de los paramédicos.
S04E10 - Estréllate en mí: parte 2
Meredith se aferra a salvar la vida de un paciente, mientras que Lexie teme perder al que está atendiendo.
S04E11 - Pon tus manos sobre mí
George recibe la visita sorpresa de su madre. El matrimonio de Bailey se está desmoronando, al igual que el caso que tiene entre manos.
S04E12 - Bestias salvajes
Meredith han terminado su compromiso y ambos se despejan gracias a sus actividades en el hospital. La química aumenta entre Callie y Erica.
S04E13 - Una parte de mi corazón
Addison regresa Seattle para darse cuenta lo mucho que han cambiado las cosas. Rebecca regresa a la vida de Alex, mientras que Derek y Meredith trabajan juntos.
S04E14 - Lo apropiado
Cristina debe enfrentar las nuevas noticias sobre Burke. Luego de varias acusaciones contra Mark, el hospital instala una nueva política.
S04E15 - Volviéndose loco
Meredith ya no quiere trabajar con Derek, pero la Dra. Wyatt no acepta su renuncia. Cristina aún no sabe qué hacer con lo que siente por Burke. Alex recibe noticias sobre el estado clínico de Rebecca.
S04E16 - Libertad: parte 1
Un niño está atorado en un bloque de cemento. Meredith y Derek hacen hasta lo imposible por terminar su ensayo clínico.
S04E17 - Libertad: parte 2
Luego de no aprobar el examen por un punto, George enfrenta al jefe. El chico de cemento sigue aferrándose a la vida pero no por mucho tiempo. Callie confiesa sus sentimientos por Erica.
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