Derry Girls sigue la vida de cinco adolescentes de Derry, Irlanda del Norte, que estudian en un colegio femenino de monjas católicas. La protagonista es Erin Quinn, una joven ambiciosa y sarcástica, y el resto del grupo está formado por su prima Orla, sus amigas Claire y Michelle, y el primo inglés de esta última, James. Erin vive en la misma casa con sus padres, su abuelo materno, su tía y su prima.
La historia se desarrolla en la década de 1990 y está marcada por el final del conflicto de Irlanda del Norte, que tuvo en Derry a uno de sus más tristes protagonistas: la ciudad ha estado tradicionalmente dividida entre barrios católicos —quienes la llaman Derry— y protestantes —Londonderry—, y ha sido foco de conflictos como la batalla del Bogside (1969) o el Domingo Sangriento (1972). A pesar de ello, la mayoría de las historias están relacionadas con la adolescencia y la transición hacia la madurez. La propia autora, Lisa McGee, es norirlandesa y se basó en su infancia para perfilar la mayoría de las historias.