Scream Queens se desarrolla en una misteriosa casa de hermandad, donde 20 años atrás una de sus hermana murió en circunstancias cuestionables después de dar a luz a un bebé del que no sabía que estaba embarazada. Ahora, en la actualidad un asesino con traje de diablo rojo está acechando una vez más a las hermanas de Kappa Kappa Tau, con cuerpo tras cuerpo sin vida amontonándose en el congelador de la casa de hermandad. Por ahora, ese no parece ser el mayor problema al que se enfrentan la despreciable presidenta de KKT, Chanel Oberlin (Emma Roberts) y sus secuaces Chanel # 2 (Ariana Grande), Chanel # 3 (Billie Lourd) y la dama de honor principal Chanel # 5 (Abigail Breslin). El problema mayor surge cuando la decano Cathy Munsch (Jamie Lee Curtis), ha decretado que este año las KKT's que se portan mal debe asumir cada una de las promesas que les solicite, lo que incluye involucrar a nuevas integrantes, entre ellas, a Grace Gardner (Skyler Samuels) y Hester Ulrich (Lea Michele). Pero quienquiera que esté asesinado a la gente con un traje de diablo rojo puede enseñarles a las chicas que hay cosas peores que tener que ser amable.
