Esta nueva temporada comienza con Kara aún tambaleándose por la decisión que tomó y que hizo que Mon-El tuviera que dejar la Tierra. Tratando de superarlo más rápido, ella decide enfocarse en su lado Kryptoniano. Ademas de tener que lidiar con los villanos comunes que atacan la ciudad, Supergirl debe de encontrar la manera de detener a un grupo secreto dedicado a rendirle culto.
Tratando de tomar un descanso de todo, Kara lleva a Alex a Tierra 1 para celebrar la boda de Barry Allen e Iris West, pero rápidamente la boda es aparentemente arruinada cuando los villanos de Tierra X atacan, por lo que ella y los demás héroes deben de unir fuerzas para terminar con este mal.
El enemigo más grande al que Kara tiene que enfrentar esta temporada es Reign, una destructora de mundos con la fuerza suficiente para herir gravemente a Supergirl, por lo que ella deberá de pedir la ayuda de sus aliados, tratando de encontrar la forma de detenerla y poder salvar el día.
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