En esta nueva temporada, Red y Elizabeth continúan con su alianza para atrapara a las mayores amenazas de Estados Unidos. Cuando un nuevo enemigo del pasado de Red, conocido como Berlín regresa, ambos criminales se embarcan en una guerra que dura a lo largo de la historia poniendo a todos en peligro. Elizabeth trata desesperadamente de mantener un secreto a salvo, mientras Reddington es atacado en las instalaciones del FBI y llevado a un lugar secreto. Por su parte, el equipo trata de detener a un siniestro doctor con negocios en el mercado negro, un grupo de terroristas ecológicos que intentan apoderarse de una poderosa arma, un experto de los secuestros y una talentosa mujer a la que le gusta inculpar a las personas. Al final de la temporada, las cosas se complican cuando Elizabeth es acusada de infectar a un senador con una enfermedad mortal, por lo que termina huyendo para no ser arrestada.
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