Después de eliminar a Hive y finalmente ponerle un alto a HYDRA, S.H.I.E.L.D. puede volver a sus actividades normales, ahora apoyadas por el gobierno. Debido estos eventos, la agencia designa a un nuevo director, por lo que Coulson puede volver a sus actividades como agente. Apoyado por Mack, Coulson y el equipo tratan de detener a Daisy, quien ahora ya no trabaja para S.H.I.E.L.D. y se ha convertido en una criminal. Por su parte, May se desempeña como tutora en la agencia, mientras la relación de Fitz y Simmons parece mejorar. Sin embargo el nuevo papel de Simmons como consejera, vuelve más difícil la relación entre los miembros del equipo. Cuando una serie de asesinatos comienzan a suceder en Los Ángeles, el equipo investiga y termina topándose con Robbie Reyes, un mecánico que goza de poderes místicos para convertirse en Ghost Rider, un vigilante encargado de eliminar a los criminales utilizando los métodos más violentos posibles. La mayor amenaza de la temporada se presenta cuando los Watchdogs continuan cazando a los Inhumanos y gracias a nuevas alianzas, logran desarrollar un nuevo mundo holográfico, conocido como el “Framework”.
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