Ultimate Spider-Man retoma la historia de Peter Parker de 16 años, un año después de la muerte de su tío y su transformación en el infame héroe trepador de paredes. Cuando el director Nick Fury se le acerca para invitarlo a unirse a su equipo de lucha contra el crimen, Peter acepta el beneficio de un entrenamiento formal. En S.H.I.E.L.D. conoce a Nova, White Tiger, Power Man y Iron Fist. Todos ellos son héroes un poco más experimentados y asumen sus propios alter-egos para unirse a Peter en su escuela preparatoria de Midtown, mientras se mantienen alerta de cualquier peligro que ponga en riesgo a la ciudad. Aunque Peter no encaja de inmediato en su nuevo equipo, él y sus nuevos compañeros deben encontrar una manera de trabajar juntos para frustrar a los villanos que los atacan, incluidos Norman Osborn y el Doctor Octopus.
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