Will y Grace son dos mejores amigos que desde la universidad han sido inseparables. En la actualidad viven juntos en un departamento en Nueva York, y aunque son almas gemelas, los dos no pueden conectar en un sentido más romántico ya que Grace es heterosexual y Will es gay. Ambos han logrado seguir adelante con su carreras y los tropiezos que la vida les ha puesto, pero Will muy a pesar de todo es un exitoso abogado y Grace se dedica a ser diseñadora de interiores. Antes de que comenzaran a vivir juntos, Grace estaba a punto de casarse, pero decidió abandonar a su prometido en el altar y rehacer su vida, ya que se da cuenta que aquello no es lo que quería, pero de igual manera continúa buscando el amor y junto a su mejor amigo se aventuran a encontrar a los hombres de sus sueños, que parecieran no existir del todo. Tanto Will como Grace también experimentarán varias situaciones que competen a sus carreras, sus sueños, su amistad y la forma en la que la vida simplemente pasa. Además de tenerse el uno al otro, Jack y Karen son dos amigos que también los apoyarán y con quienes se aventurarán a diversas travesías.
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