Hyakkimaru es un joven que nació con malformaciones debido a que su padre, un señor feudal pactó con demonios para que sus tierras siguieran prosperando, por lo que les entregó cada parte de su hijo tras su nacimiento. Aunque Hyakkimaru fue abandonado a su suerte, logró salvarse gracias a que un doctor logró reconstruirlo con algunas prótesis, así que ahora que ya es mayor, Hyakkimaru busca enfrentarse a los demonios que le arrebataron lo que le pertenecía. En esta travesía conocerá a un pequeño ladrón llamado Dororo, con el cual formará un lazo especial sin saberlo.