Un ogro verde, cínico, despreocupado y gruñón, tiene su hogar en una ciénaga en donde vive muy en paz y tranquilo. Una mañana, mientras se asea, descubre que muchas de las criaturas irritantes de los cuentos de hadas han ocupado su pantano, cosa que le molesta muchísimo y está dispuesto a ponerle remedio cuanto antes, sin saber que esta hazaña podría llevarlo a encontrar el amor...
En una ciudad llena de monstruos, Mike y Sullivan estan en problemas cuando se encuentran con una pequeña niña. En su intento de regresarla a su mundo, los dos se dan cuenta de que las cosas pueden no ser lo que piensan.
Frank Detorre (Bill Murray) trabaja en el Zoológico, come de manera compulsiva y muestra una nula preocupación por los gérmenes y las enfermedades. Su cuerpo es habitado por gérmenes, toxinas y virus, que el valeroso policía de los glóbulos blancos, Osmosis Jones junto con el novato Drix intentarán destruir. Mientras tanto, en el mundo exterior, un médico está tratando de descubrir qué le pasa a Frank.
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