Sólo amigos cuenta la historia de Chris Brander (Ryan Reynolds), un chico con sobrepeso aficionado a los comics y videojuegos, poco popular en la escuela y enamorado, en secreto, de Jamie Palomino (Amy Smart), su mejor amiga. A diferencia de él, Jamie era la chica popular, miembro del equipo de porristas, atractiva y con todos los hombres a sus pies. Antes de la graduación, Chris decide armarse de valor y confesarle sus sentimientos, recibiendo como respuesta que Jamie siempre lo amará, pero como amigos. Diez años después, en 2005, Chris ya no es un hombre con sobrepeso, es un exitoso y atractivo productor musical, dueño de una gran compañía en Hollywood, con miles de mujeres enamoradas de él. En un viaje a París, con la nueva estrella musical de la compañía, Samantha James (Anna Faris), quien también esta enamorada de Chris, el avión debe aterrizar de emergencia cerca del pueblo natal del exitoso productor. Forzado a visitar a su familia, Chris se encuentra con Jamie, quien trabaja en una taberna local, descubriendo que la vida no ha sido tan exitosa para ella; sin embargo, Jamie se ha fijado en él y Chris, que trató por años olvidarla, revive los sentimientos que siempre tuvo por ella.
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