En Indiana Jones y el reino de la calavera de cristal, el profesor Henry “Indiana” Jones y su compañero George “Mac” McHale son secuestrados, a finales de la década de los años 50, en plena Guerra Fría, por un grupo de agentes soviéticos para infiltrarlos en un almacén secreto de Nevada y encontrar un cadáver momificado, implicado en un incidente de Roswell. Tras el descubrimiento de que Mac es un espía doble y la detención de Indiana, oficiales norteamericanos dudan de su lealtad y lo obligan a renunciar a su posición en la Universidad. Poco después, Jones es abordado por un joven, Mutt Williams, quien lleva un mensaje codificado de un antiguo colega, el profesor Harold Oxley, donde revela que ha encontrado un misterioso y legendario artefacto y ha sido secuestrado. Así, Indiana y Mutt se embarcan a una aventura hacia Perú, buscando encontrar al profesor y tratando de recuperar el poderoso artefacto antes de que caiga en manos soviéticas.
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