Guardianes del museo sigue a un joven gato llamado Vincent que junto a su amiga la rata Maurice llega a un museo, donde conoce a una brigada gatuna dedicada a proteger obras maestras de la amenaza de los roedores y otras alimañas. Vincent sueña con pertenecer a una verdadera familia felina, pero como no quiere perder a Maurice, se ve obligado a esconderlo de los otros gatos. Sin embargo, su amigo tiene una gran debilidad: roer famosas obras maestras. Todo se complica aún más cuando una de las pinturas más importantes del mundo, la "Mona Lisa", llega al museo: ¡y roerla es el sueño de todas las ratas y ratones! Pero ni Vincent, ni Maurice, ni los gatos del museo se imaginaban que alguien querría robarla, por lo que Vincent tendrá que reunir todo su valor e ingenio para salvar la obra maestra de Da Vinci, proteger la reputación del museo y ganarse el corazón de Cleopatra, una hermosa gata de la sala egipcia del museo.
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