En 1850, en Oregon, los hermanos Eli (John C. Reilly) y Charlie Sisters (Joaquin Phoenix), dos conocidos bandoleros y cazarrecompensas, son contratados por un respetado Comodoro (Jake Gyllenhaal) para viajar hacia San Francisco con el objetivo de buscar y eliminar a un comerciante llamado Hermann Warm (Riz Ahmed), a quien el Comodoro ha señalado como un ladrón que le ha hurtado algo muy valioso. Aunque su camino estará repleto de dificultades y problemas, su llegada a la ciudad y el encuentro con Warm será aún más problemático. Warn es un científico que ha encontrado una fórmula química para desarrollar un dispositivo que revele la ubicación del oro, escondido en los lechos de los ríos. Pero la fórmula es peligrosa e inestable, además de tener a varios hombres peligrosos tras su descubrimiento. The Sisters Brothers es un western basado en la novela homónima de Patrick deWitt.
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