Machete Kills, luego de una serie de misiones exitosas en contra de poderosos carteles mexicanos de la droga, Machete Cortez y Sartana Rivera caen en una trampa, donde Machete es capturado por un corrupto sheriff Doakes y Sartana es abatida por un grupo de militares. Aunque Doakes trata de colgar a Machete, sus intenciones son evitadas por una llamada del presidente de los Estados Unidos, quien demanda que Machete sea llevado a su presencia. El presidente le ofrece perdón por cualquier crimen y la ciudadanía norteamericana si acepta una misión, para eliminar a Marcos Méndez, un psicópata criminal que ha amenazado disparar un misil nuclear al país. Con la ayuda de una misteriosa agente, Machete se embarca en la misión, sólo para descubrir que Mendez es, en realidad, un antiguo agente secreto que intento exponer la corrupción de sus superiores y que, en consecuencia, perdió la razón cuando vio a su familia asesinada. Sin embargo, detrás de Mendez esta un poderoso y corrupto empresario, Luther Voz, quien empleara todos sus recursos para llevar a cabo su plan de dominación del mundo.
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