Manuela y Manuel sigue a Manuel, quien en el fondo siempre ha sido Manuela, una drag queen. Manuela pasa su vida grabando sus emociones en una cámara de video mientras mantiene un concierto de canto y baile en un club de cabaret de San Juan y se defiende de la necesitada propietaria Rosa. En medio de su peor crisis de amor, Manuela se reinventa como Manuel para pasar por el prometido de su mejor amiga Coca, que está embarazada de una aventura de una noche y debe enfrentar a su familia conservadora. La peor pesadilla de Manuela se realiza: su lado masculino, que ella rechaza en todas las oportunidades posibles, debe ser liberado para impresionar al padre de mentalidad militar de su amiga. Las identidades ocultas, los malentendidos y la tensión entre dos amigos que fingen ser lo que no son escenifican una historia colorida y animada. Hasta que Manuel decide dar solución al asunto de una vez y por todas.
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