Siete años después de su triunfo en Cuba, el Che intenta encender los mismos fuegos revolucionarios de antes en Bolivia. Pero, con el ejército reforzado por la CIA, el Che enfrenta su mayor enemigo hasta ahora en Che, Guerrilla. En 1965, Ernesto 'Che' Guevara (Benicio Del Toro) renuncia a sus cargos en el gobierno cubano para realizar en secreto su último intento de difundir la revolución en Bolivia. Después de llegar a La Paz, Bolivia a fines de 1966, en 1967, el Che con varios voluntarios cubanos formó un pequeño ejército guerrillero para enfrentarse al movimiento militarista boliviano. Sin embargo, debe enfrentar realidades sombrías sobre sus pocas tropas y suministros, su frágil salud y una población local que en gran medida no comparte las aspiraciones idealistas de un alborotador extranjero. Mientras el ejército boliviano apoyado por Estados Unidos se prepara para derrotarlo, el Che y su asediada fuerza luchan contra las probabilidades cada vez más desesperadas.
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