En Los cazadores del arca perdida, el mundo se encuentra en los avances de la Alemania Nazi, en 1936, la cual sigue expandiendo su reinado de terror. Hitler se ha obsesionado con una extenuante búsqueda del Arca de la Alianza, donde, según varias leyendas, se encuentran guardados los diez mandamientos, cuyos poderes sobrenaturales pueden eliminar naciones y ejércitos enteros. Buscando encontrar el arca antes que los nazis, el gobierno norteamericano buscan la ayuda del profesor de arqueología y aventurero clandestino, Indiana Jones, quien luego de escapar de una exploración en Perú, es considerado uno de los especialistas ideales para la misión. Con la información proporcionada por el gobierno, Jones determina que el arca puede encontrarse en una zona arqueológica de El Cairo, la cual está dominada por las fuerzas alemanas. Con la ayuda de una antigua novia, Marion y un confiable amigo, Sallah, Indiana se aventura a la zona, esperando hallar el sobrenatural artefacto, mientras escapan incontables peligros del ejército nazi.
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