Caplan interpretaba a Janis Ian, la primera amiga que Cady tuvo en North Shore High School. Su carrera ha continuado principalmente en televisión, en donde ha participado en series que van desde Smallville hasta True Blood. En el cine la hemos visto en Cloverfield: Monstruo, Hot Tub Time Machine y 127 horas. Su rol más memorable fue del 2013 al 2016 cuando interpretó a Virginia Johnson en la serie Masters of Sex, la historia sobre los dos sexólogos pioneros que realizaron una de las primeras investigaciones sobre los hábitos sexuales de los humanos. Caplan inclusó recibió una nominación al Emmy por su interpretación.
Fue novia de Mathew Perry del 2006 al 2012 y el año pasado se casó con el actor británico Tom Riley en Italia. En 2019 aparecera en la nueva serie, Are you Sleeping, al lado de Octavia Spencer.