La serie guarda muchas similitudes con el universo de horror cósmico creado por H.P.Lovecraft en su serie de relatos sobre los Mitos de Cthulhu. Muchos episodios de la serie guardan enormes parecidos en su estructura narrativa con éstos relatos. En ellos, los protagonistas (generalmente personas cultas que se enfrentan a lo desconocido) tienen que seguir una serie de pistas para hallar un horror que los supera. En la mayoría de los cuentos de Lovecraft, los protagonistas frecuentan instituciones psiquiátricas a causa de haber perdido la cordura al enfrentarse a lo desconocido, y claro que Mulder y Scully enfrentaron un montón de estas cosas a lo largo de la serie.