Genevieve O'Reilly se mudó de Adelaide a Sydney para asistir al Instituto Nacional de Arte Dramático y se graduó en el año 2000. Fue elegida como suplente en la producción del director Gale Edwards de The White Devil una semana después de graduarse de la escuela de teatro. Desde entonces creo una prolífica carrera en los teatros de Londres. O'Reilly hizo su primera aparición en televisión en 2001 en la serie canadiense BeastMaster como estrella invitada en el capítulo "Slayer's Return". La actriz también apareció en varios largometrajes, incluidas ambas secuelas de Matrix y la película de ciencia ficción de Singapur de 2004 Avatar, interpretando el papel principal de Dash MacKenzie.  Se hizo más conocida por su trabajo como Mon Mothma en Star wars: episodio III - la venganza de los sith (2005) y Rogue One: una historia de Star Wars (2016). O’Reilly retomará su papel de Mothma en la próxima serie  Andor (2022).