Tomer Sisley se dedicó por seis años de comedia stand-up. En 2003 fue el primer comediante francés en ganar el festival de comedia Just for Laughs en Canadá, el festival de comedia más grande del mundo. A mediados de los noventas empezó su carrera como actor, haciendo pequeñas apariciones en diferentes series de televisión. En la pantalla grande, Sisley apareció en películas de varios géneros, pero fue en 2008 cuando protagonizó el thriller de acción francés Largo Winch (2008) que ganó reconocimiento. En 2009, ganó el título de Revelación más prometedora en los premios Étoiles d'or French por su actuación en esta película. En 2011, interpretó el papel principal en la película de suspenso francesa de bajo presupuesto Sleepless Night. Sisley también apareció en proyectos internacionales como la comedia ¿Quién *&$%! son los Miller? (2013) y la película estadounidense de ciencia ficción y sátira No miren arriba (2021).