Lee Pil-mo hizo su debut como actor en la película de 1999 Shiri. Desde entonces, formó parte del elenco de muchas películas populares y dramas televisivos, incluidos Emergency Couple (2014), Pinocchio (2014), My Heart Twinkle Twinkle (2015) y Who Are You: School 2015 (2015). En 2016 apareció como invitado durante el episodio 10 de la serie Another Miss Oh. En 2018 hizo pareja con Seo Soo-yeon en el reality show Taste of Love, en el que una celebridad y una no celebridad salen durante 100 días, bajo contrato. Una vez transcurridos los 100 días, la pareja decide si quiere seguir saliendo o no. La pareja se comprometió en diciembre del mismo año y se casaron el 9 de febrero del 2019. En 2021 se unió al elenco recurrente de la serie El afecto del rey donde da vida a Ye Jong. En 2023 forma parte del nuevo drama distribuido por Netflix, Destined With You, interpretando el papel de Jang Se-hun, el padre de Shin-yu (Rowoon).