En 1995, Kal Penn se mudó a Los Ángeles para estudiar en la prestigiosa Escuela de Teatro, Cine y Televisión de UCLA, donde se especializó en cine y sociología. Comenzó su carrera como actor en varias películas independientes. Pero su gran papel cinematográfico llegó en la comedia Harold y Kumar - aventura nocturna (2004), la cual tuvo una excelente recepción y originó varias secuelas. En 2007 se integró al elenco principal de la serie de televisión House. En 2009, se unió a la administración de Obama como Director Asociado en la Oficina de Participación Pública de la Casa Blanca. En julio de 2011, dejó temporalmente la Casa Blanca por aceptar un papel en la serie de televisión How I Met Your Mother. De 2016 a 2019, interpretó a Seth Wright en el drama político Designated Survivor, también se desempeñó como consultor en el programa. En 2021 forma parte de la nueva serie de la CBS Clarice, una mirada a la historia personal no contada de la agente del FBI Clarice Starling, cuando regresa al campo un año después de los hechos ocurridos en El silencio de los inocentes (1991).