Chyler Leigh comenzó su carrera a los 12 años modelando y a los 16 ya había participado en los pilotos para algunas series, cuando Aaron Spelling la contrató como regular en la serie Safe Harbor (1999) de WB. Leigh hizo su debut cinematográfico en la exitosa comedia parodia No es otra estúpida película americana (2001). Aunque originalmente hizo una audición para un papel más pequeño, su actuación impresionó tanto a los productores y directores que la seleccionaron para el papel protagónico. Años después llegó otro papel importante para su carrera: Lexi Grey en Grey’s Anatomy (2007-2012). En el drama médico, Leigh apareció por primera vez durante los dos últimos episodios de la tercera temporada. Luego se convirtió en un papel regular para la cuarta temporada y permaneció así hasta el final de la octava temporada. Desde 2015, Leigh protagoniza el programa de televisión Supergirl como Alex Danvers, la hermana adoptiva mayor del personaje principal y científica y agente del gobierno en la DEO.
