Fue durante su adolescencia que Samantha Castillo se interesó en las artes, aunque años mas tarde, comenzó un propedéutico en la facultad de Farmacia en la Universidad Central de Venezuela, el cual no concluye.Después comenzó a buscar oportunidades de trabajo y entró a Radio Caracas Televisión como extra en las producciones del canal. Este fue su primer acercamiento a la actuación, que terminó por afianzar su interés por lo escénico. En 1998 participó en su primera obra de teatro, El mejor regalo, estrenada en una sala del Teatro Nacional Juvenil y dirigida por Sebastián Falco, y en 2009, debutó en el cine con la película Libertador Morales, el Justiciero bajo la dirección de Efterpi Charalambidis, donde interpretó un papel breve. Volvió a la gran pantalla en 2013 con un papel principal en la película Pelo Malo dirigida por Mariana Rondón. Próximamente la podremos ver en la pantalla grande bajo la dirección de Isaac Ezban en la cinta de terror Mal de ojo (2022).
