D. B. Woodside comenzó su carrera en la tercera temporada de Murder One en 1996, interpretando a Aaron Mosley. En la pantalla grande hizo su debut como Colin en la cinta protagonizada por Jet Li, Romeo debe morir (2000). Entre 2002 y 2003, Woodside protagonizó 14 episodios de la temporada final de Buffy la cazavampiros como el director Robin Wood, el jefe de Buffy e hijo de un Slayer. Después interpretó al pragmático Wayne Palmer, el jefe de gabinete y hermano del presidente David Palmer en la serie de Fox 24. Su personaje fue introducido en la tercera temporada, regresó como estrella invitada en la quinta temporada, y una vez más como regular para la sexta temporada como el Presidente de los Estados Unidos. Protagonizó como Malcolm Franks en la serie VH1 Single Ladies, junto a LisaRaye McCoy. Interpretó al ángel Amenadiel en la serie Lucifer, desde su inicio en 2016 hasta su quinta y última temporada en 2019.
