Formado por el famoso director Elia Kazan en el legendario The Actor's Studio, Bruce Dern protagonizó en teatro el estreno en Filadelfia de Waiting for Godot antes de dirigirse a Hollywood y comenzar su exitosa carrera frente a pantalla. Hizo su debut cinematográfico en Río salvaje (1960) de Elia Kazán. Luego apareció en Marnie (1964) de Alfred Hitchcock, La marca de la horca (1968) de Clint Eastwood y en The Cowboys (1972). Durante la década de 1970, apareció en una variedad de papeles coprotagonistas o secundarios, incluida la adaptación de 1974 de El gran Gatsby, Posse (1975), dirigida y coprotagonizada por Kirk Douglas, y se reunió con Hitchcock para Trama macabra (1976), la película final del legendario cineasta. Gracias a su actuación en dicha producción de 1978 Regreso sin gloria, Dern obtuvo su primera nominación al Oscar en la categoría Mejor actor secundario. En 2013, Dern ganó el Premio al Mejor Actor en el Festival de Cine de Cannes de 2013 por Nebraska de Alexander Payne y fue nominado por segunda ocasión al Premio de la Academia, esta vez, al Mejor Actor.