Caitriona Balfe comenzó su carrera como modelo a la edad de 19 años. Caminó por prestigiosas pasarelas y apareció en campañas publicitarias para muchas de las mejores marcas de moda y en importantes portadas de revistas. En 2009, después de modelar por una década, Balfe regresó a la actuación. Apareció en las películas Super 8 (2011), como la madre del protagonista, Plan de escape (2013), como el abogado de la CIA que contrata al personaje de Sylvester Stallone, y en El maestro del dinero (2016) como Diame Lester, la jefa de relaciones públicas de una empresa. Dese el 2014 protagoniza, junto a Sam Heughan, como Claire Fraser en la serie Outlander, por la cual ganó dos premios People's Choice, dos Saturn Awards y un Irish Film and Television Award, y recibió cuatro nominaciones al Globo de Oro por Mejor Actriz de serie de televisión - Drama. En 2019 interpreta a la esposa del personaje de Christian Bale en Contra lo imposible.