Durante su tiempo en la preparatoria en la Maine East High School, Harrison fue la voz de la estación de radio de la escuela, además de narrar deportes en la misma. Poco después, ingresó en la Universidad de Wisconsin, donde en sus primeros años, empezó a tomar clases de actuación, pensando en que esa sería una gran forma de conocer chicas. Sin embargo, ahí encontró su vocación. A mediados de la década de los años 60, Harrison viajo a Los Angeles, donde consiguió un contrato con Columbia Pictures, por 150 dolares a la semana, para formar parte de un nuevo programa de talentos trabajando en pequeños papeles como las cintas Ladrón y amante (1966), La cabalgada de los malditos (1967), Héroes sin gloria (1968) y en series de televisión como The Virginian (1966), Ironside (1967), Amor a la americana (1969), entre otros.

Decepcionado por los pocos papeles que conseguía, Harrison decidió abandonar la actuación y dedicarse a la carpintería para ganar lo suficiente para mantener a su esposa y a sus dos hijos pequeños. El actor volvería a la pantalla cuando el joven director, George Lucas, le ofreció un papel en la cinta American Graffiti (1973). Lucas era amigo de Francis Ford Coppola, quien le ofrecería al actor participar en la cinta La conversación (1974)

Contratado como carpintero para la nueva película de Lucas, Harrison fue invitado a leer unas líneas como respuesta a actores que participaban en las audiciones. Aunque era un trabajo rutinario, sin intención de contratarlo como actor, tanto Lucas, como el productor Steven Spielberg, estaban seguros que Ford sería el candidato perfecto para el papel que le daría la fama al actor, el de Han Solo, en la cinta Star Wars (1977). La cinta y el personaje se volvieron parte de la cultura popular y Harrison se volvió, de la noche a la mañana, en uno de los actores más carismaticos y solicitados del momento. Repetiría el papel en las secuelas El imperio contraataca (1980) y El retorno del Jedi (1983) y más de 30 años después en El despertar de la Fuerza (2015). 

Tras aparecer en cintas como Fuerza 10 Navarone (1978) y Apocalipsis ahora (1979), el actor sería seleccionado para otro de sus papeles más emblemáticos: el del arqueólogo Indiana Jones en Los cazadores del arca perdida (1981) de Spielberg, uno de los personajes más queridos de la historia del cine. Durante la década de los años 80 y 90, el actor participo en importantes cintas como Blade Runner (1982), Testigo (1985), Presunto inocente (1990), Juego de patriotas (1992), El fugitivo (1993), Sabrina (1995), Seis días y siete noches (1998), entre otras.