Annie Potts se graduó en Bellas Artes del Colegio Stephens y en 1978 protagonizó, junto a Mark Hamill, Corvette Summer, por la cual obtuvo una nominación al Globo de oro a Mejor actuación debut femenina. Logró reconocimiento cuando interpretó el papel de Janine Melnitz en las películas Los cazafantasmas (1984) y Los cazafantasmas 2 (1989). En cine también destacan sus participaciones en películas exitosas como La chica de rosa (1986) , junto a Molly Ringwald, y como la voz en inglés de Betty en Toy Story (1995) y Toy Story 2 (1999). Sin embargo, la actriz ha tenido una presencia más amplia en la televisión. Por siete años protagonizó la serie Designing Women, de 1998 al 2002 fue Mary Elizabeth Sims en Any day now, del 2005 al 2009 apareció recurrentemente en La ley y el orden: Unidad de Victimas Especiales y del 2015 al 2018 en The Fosters. Actualmente aparece como la abuela de Sheldon Cooper en la serie Young Sheldon y prestó su voz para la cuarta parte de Toy Story, que se estrenará en 2019.