Katie Adelton compitió en concursos de belleza en 1995 y llegó a ser Miss Maine Teen USA 1995 y primera finalista en Miss Teen USA 1995. Después de graduarse de la preparatoria, asistió a la Escuela de Comunicaciones de la Universidad de Boston durante dos años, antes de mudarse a Los Ángeles para dedicarse a la actuación. Posteriormente, estudió en la Academia Estadounidense de Artes Dramáticas de Nueva York. Aselton hizo su debut cinematográfico en The Puffy Chair (2005) junto a Mark Duplass, quien dirigió la película junto a su hermano Jay. Después de un tiempo actuando como invitada en algunas series, Adelton tuvo el papel principal de Jenny en la serie The League (2009-2015). En 2016, Aselton apareció en Togetherness, una serie original de HBO creada por su esposo y su cuñado. Poco después, fue elegida para un papel principal en la serie Legion (2017-2018). En 2021, participó en Ruega por nosotros (2021), una cinta de terror protagonizada por Jeffrey Dean Morgan.