Russell Hornsby empezó su carrera como actor en producciones teatrales en Nueva York. A finales de los noventas se mudó a Los Ángeles para adicionar para televisión y cine. En televisión tuvo papeles recurrentes en series como Gideon’s Crossing, donde hizo el papel del doctor Aarin Boies del año 2000 al 2001;Haunted en el año 2002, en el papel de Marcus Bradshaw, y en la serie Playmates, en el papel de Leon Taylor en el 2003. También ha aparecido en series como Grey’s Anatomy, La ley y el orgen, Justice, entre varias otras. En la pantalla grande ha aparecido en películas como La familia de mi novia (2000), Gordo mentiroso (2002), Al caer la noche (2004), Get rich or die tryin’ (2005), Stuck (2007) y más. Del 2011 al 2017 regresó a la televisión para protagonizar la serie de fantasía de NBC en el papel de Hank Griffin, Grimm, junto a David Giuntoli. También apareció en la mini-serie de Netflix Seven seconds. Hornsby no ha abandonado el cine, pues ha aparecido en Barreras (2016), pelicula nominada al Oscar, en el drama The Hate U Give (2018) y en Creed II: Defendiendo el legado (2018).
