Después de participar en varias series de televisión y comerciales, James Franco obtendría su primer papel importante gracias a Freaks and Geeks (1999), una producción del canal NBC que a pesar de su corta duración, se ha convertido en una serie de culto entre el público. Franco daría el salto a la pantalla grande con el filme Jamás besada (1999), para después ser parte del elenco de La chica de mis sueños (2000).

Sin embargo, sería hasta el año 2002 que James sería uno de los actores más populares entre las audiencias gracias a su participación en la franquicia de Spider-Man dirigida por Sam Raimi. Después de esto, Franco se enfocaría en producciones más pequeñas y un tanto independientes que le otorgarían un prestigio que hasta ahora ha mantenido como un actor multifacético. Entre estos proyectos se encuentran Milk (2008), 127 Horas (2010) y Spring Breakers (2012).

A través de los años, James regresaría a la arena de los blockbusters con las cintas El planeta de los simios (R)evolución (2011) y Oz, el poderoso (2013). Más tarde, Franco causaría controversia con varios de sus proyectos, los cuales incluyeron La entrevista (2014), I Am Michael (2015) y King Cobra (2016). 

Recientemente, James ha incursionado en la dirección con la serie The Deuce (2017) para HBO y la cintas The Institute (2017), The Disaster Artist (2017) y Bukowski (2017). Su hermano menor, Dave Franco, también es actor. 

James Franco ha estado nominado a Mejor actor en los Premios Oscar por su trabajo en 127 Horas (2010) y ha ganado un Globo de Oro por su trabajo en la película para televisión James Dean de 2001. Franco también ha obtenido nominaciones a varios Emmy y a un premio BAFTA.