Hija de la actriz y escritora de comida y viajes Madhur Jaffrey y del actor Saeed Jaffrey, Sakina Jaffrey originalmente planeaba ser traductora antes de convertirse en actriz, por lo que estudió y se graduó de la universidad Vassar College en 1984, con una especialización en Lengua y Literatura China. Hizo su primera aparición en pantalla grande a los veintisiete años junto Naseeruddin Shah y Stellan Skarsgård en The perfect murder (1988), en la que además compartió créditos con su madre. También tuvo la oportunidad de actuar junto a su padre en la película Masala (1991). En 2002, apareció en The Truth About Charlie protagonizada por Mark Wahlberg. Interpretó el papel regular de Linda Vásquez, la Jefa de Gabinete de la Casa Blanca, en la primer y segunda temporadas de la serie House of Cards de Netflix. De 2016 a 2018, tuvo un papel protagónico en la serie de televisión NBC Timeless como la agente de seguridad nacional Denise Christopher. En 2020 interpreta el papel de Lynn Canavan en la serie Defending Jacob de Apple TV.