Rufus Sewell asistió a la Escuela Central de Discurso y Drama de Londres y se fue en 1989 después de completar tres años de entrenamiento. Hizo su debut en el escenario de Londres en Making It Better por el que ganó el Premio al mejor debutante. Después interpretó el papel de Septimus Hodge en Arcadia de Tom Stoppards y fue nominado para un Premio Oliver. A la par con sus presentaciones en los escenarios de Broadway, hizo su debut en pantalla en la cinta Twenty-one (1991) y desde entonces apareció en películas como Hamlet (1996), Ciudad en tinieblas (1998), Corazón de caballero (2001), El ilusionista (2006) y Tristan + Isolde (2006). En televisión, participó en series como Victoria en el papel del Lord Melbourne en la segunda temporada, y como el alto funcionario estadounidense convertido en nazi John Smith en The Man in the High Castle desde el 2015. Sewell fue nominado al Primetime Emmy en 2019 al Mejor actor invitado en una serie de comedia por su actuación como el pintor Declan Howell en la segunda temporada de The marvelous Mrs. Maisel.
