Leoni creció en Englewood, Nueva Jersey y en la ciudad de Nueva York, y asistió a dos escuelas privadas, Brearley School y The Putney School en Vermont. También asistió a Sarah Lawrence College pero no completó sus estudios.

Leoni fue elegida para interpretar a Lisa DiNapoli en la telenovela de la NBC Santa Barbara. En 1991, comenzó a realizar breves apariciones en películas como Switch y Un equipo muy especial (1992).

En 1992 su carrera comienza a ser más activa logrando estelares en sitcoms y películas, así como pequeñas actuaciones de soporte. Ejemplo de esto son: el sitcom Flying Blind (1992). En 1994 apareció en Wyatt Earp (1994) junto a Kevin Costner y The Counterfeit Contessa (1994) frente a D.W. Moffett. En 1995 actuó junto a Will Smith y Martin Lawrence en la popular película Dos policías rebeldes (1995). Tuvo una aparición especial en Frasier (1993) ese mismo año.

En 1998 decide dejar la televisión y encaminar su carrera hacía el cine, Leoni obtuvo el papel principal en Impacto profundo, una película de desastre de gran presupuesto sobre un cometa que amenazaba a la Tierra. Más tarde tuvo papeles principales en otras dos películas de gran presupuesto: la comedia romántica Hombre de familia (2000), coprotagonizada junto a Nicolas Cage, y la película de ciencia ficción Parque Jurásico III (2001).

En 2002, actuó como ejecutiva de un estudio de cine en la película dirigida por Woody Allen, El ciego, y tuvo un papel de apoyo en el drama policial de taquilla La noche del crimen. En 2004, apareció como la esposa del personaje de Adam Sandler en la comedia-drama Espanglish. Al año siguiente protagonizó junto a Jim Carrey la película de comedia Las locuras de Dick y Jane.

Co-protagonizó junto a Ricky Gervais y Greg Kinnear en la comedia dramática sobrenatural Ghost Town (2008). En 2011, tuvo un papel secundario en la película de comedia de Robo en las alturas.

En 2014, regresó a la televisión con el papel principal en la serie dramática politico de CBS, Madam Secretary.