Frances Ann O`Connor nació en Wantage, Oxfordshire, en Inglaterra, el 12 de Junio de 1967. Su familia se mudo a Australia cuando ella tenía dos años. De madre pianista y padre dedicado a la física nuclear, Frances se crio como católica, en una familia de 5, un hermano y cuatro niñas. De joven, cursó la escuela en la Academia de Australia Occidental de Artes Escénicas, donde empezó a interesarse por la actuación.

Después de algunas participaciones pequeñas en series televisas, la actriz debuto en la cinta de amores juveniles, Love and Other Catastrophes, en 1996, donde Frances fue nominada al premio AFI, por su actuación protagónica. Un año después, participo en la cinta Thank God He Met Lizzie (1997) al lado de Cate Blanchett. Poco después, ahora en 1999, O`Connor obtuvo una nominación al Globo de Oro, por su papel de Emma Bovary, en la cinta para televisión, Madame Bovary. La nominación significo la atención de Hollywood, donde llegó con la comedia Al diablo con el diablo (2000), donde participo junto a Brendan Fraser y Elizabeth Hurley. Al año siguiente, participo en la cinta A.I. Inteligencia Artificial (2001), dirigida por Steven Spielberg, que le valió una nominación para los premios Saturno como mejor actriz, por su papel de Monica Swinton, la conflictuada madre del androide David. La actriz siguió muy activa en los años siguientes, participando en cintas como Windtalkers (2002), The Importance of Being Earnest (2003), Timeline (2003), al lado de actores como Nicolas Cage, Judi Dench y Paul Walker.

En 2004, Frances regresó al cine independiente, en cintas como Iron Jawed Angels, The Hunter y Three Dollars, donde recibió nuevas nominaciones del AFI, como actriz principal. Finalmente ganaría dicho premio, por su participación en la cinta Blessed (2009) Para 2014, la actriz obtuvo el papel protagónico de Emily Hughes, en la serie The Missing, la cual le otorgo una nominación más a los Globos de Oro. Recientemente, participó en la cinta, El Conjuro 2 (2016), dando vida a Peggy Hodgson, la mujer que tuvo que batallar contra espíritus que atacaban a sus hijos.

Frances ha estado casada, desde 2011, con el también actor Gerald Lepkowski, con quien tuvo un hijo llamado Luka