Amy Brenneman se graduó en Harvard, donde se especializó en religión comparada. Mientras estaba en la universidad, formó Cornerstone Theatre Company, una compañía de producción itinerante que lleva los clásicos a pueblos pequeños y alienta a los lugareños a participar en ellos. Después de viajar durante cinco años con esta compañía, se mudó a Nueva York, donde se convirtió en maestra en Brooklyn. Brenneman consiguió su primer papel en televisión en 1992 y saltó a la fama como la detective Janice Licalsi en la serie de drama policial de ABC NYPD Blue (1993-1994). Después, Brenneman cocreó e interpretó a la jueza Amy Gray en la serie dramática de CBS Judging Amy (1999-2005), por la que recibió un total de cinco nominaciones al premio Primetime Emmy. Los siguientes años tuvo papeles protagónicos en las series dramáticas Private Practice (2007-2013) y The Leftovers (2014-2017). En 2021 la podemos ver en Sweet Girl cinta de Netflix protagonizada por Jason Momoa.