Rhea Perlman estudió drama en Hunter College en Nueva York, obteniendo una licenciatura en 1968. Uno de sus primeros papeles notables fue un papel recurrente en el programa de televisión Taxi como Zena, la dulce novia de Louie De Palma, interpretada por su futuro esposo, Danny DeVito. En 1982 obtuvo el papel como la astuta camarera Carla Tortelli en la comedia de situación Cheers. Perlman ganó el Premio Emmy a la Mejor Actriz de Reparto en una Comedia cuatro veces: en 1984, 1985, 1986 y 1989. Durante sus 11 temporadas en Cheers, fue nominada a un Emmy cada año, excepto en 1992, convirtiéndose en la estrella de la serie en tener el mayor número victorias y nominaciones. También fue nominada para un Globo de Oro a la Mejor Actriz de reparto seis veces, más que nadie en esa categoría. Apareció como la madre del personaje titular, la señora Wormwood, en Matilda (1996). De 2014 a 2017, interpretó un papel recurrente en The Mindy Project como la madre de Danny, Annette Castellano.