Un día, la niñera de Alyssa Milano, hizo que la pequeña Alyssa la acompañara a una audición abierta para la primera gira nacional de la obra Annie. Sin embargo, fue Alyssa y no la niñera quien fue elegida entre otras 1500 chicas para el papel. Entonces, a la tierna edad de siete años, Alyssa se unió a la gira como July, una de las huérfanas. Después de 18 meses dejó la obra para aparecer en producciones fuera de Broadway y comerciales de televisión. Fue en 1983, a los 10 años, que consiguió su gran papel en la comedia Who’s the boss? (1984) como la dulce hija de Tony Danza, Samantha Micelli. En 1998, fue elegida como Phoebe Halliwell, uno de los tres personajes principales del programa Hechizadas de Aaron Spelling. Ella y Holly Marie Combs se convirtieron en productoras del programa durante la cuarta temporada. Alysa Milano ha seguido apareciendo en series de televisión y en algunas peóculas. En 2018 apareció como Coralee Armstrong en la serie de Netflix Insatiable, papel que repetirá en le segunda temporada en 2019.
