Mientras vivía en la ciudad de Nueva York, Thomas Middleditch comenzó a actuar en comerciales. Después consiguió papeles en comedias románticas como Mi segunda vez (2009) y Splinterheads (2009), interpretando el papel principal de Justin Frost. También comenzó a participar como guionista en distintos proyectos hasta que, en 2013, se unió al piloto de comedia de HBO, Silicon Valley, interpretando a Richard Hendricks. Por su trabajo en el programa, Middleditch obtuvo dos nominaciones a los Premios Satellite y dos nominaciones a los Critics 'Choice Television Award. En 2016 obtuvo su primera nominación al Premio Primetime Emmy por Mejor actor principal en una serie de comedia por su actuación en el programa. Middleditch hizo un pequeño cameo en la película de 2013 El lobo de Wall Street y en 2019, apareció en la película del MonsterVerse Godzilla II: El rey de los monstruos, así como en Zombieland: tiro de gracia.
