Una de las primeras apariciones en cine de Frances Conroy fue como actriz de Shakespeare en el clásico de Woody Allen en 1979, Manhattan. En 1992, interpretó a la profesora de ciencias políticas Christine Downes en la película Perfume de mujer. Conroy es mejor conocida por interpretar a Ruth Fisher en la serie de televisión Six Feet Under, cuyo papel interpretó del 2001 al 2005 y le valió varios premios, entre ellos un Globo de oro y tres Screen Actors Guild Awards. También es conocida por interpretar a la versión vieja de Moira O'Hara en la primera temporada de la serie de antología televisiva American Horror Story, que le valió a Conroy su primer Premio Saturn a la mejor actriz de reparto en la nominación de televisión y también una nominación al Emmy. Desde entonces ha sido regular en las siguientes temporadas de la serie. Por su actuación en Coven, fue nominada nuevamente para un Premio Primetime Emmy por Mejor Actriz de Reparto en una Miniserie o una Película. En el 2019 interpreta un papel importante en la nueva versión de Joker, protagonizada por Joaquin Phoenix.