Michelle Pfeiffer nació el 29 de abril de 1958 en Santa Ana, California, hija de Donna Jean Taverna y Richard Pfeiffer, un contratista de calefacción y aire acondicionado. Ella tiene un hermano mayor y dos hermanas menores: Dedee Pfeiffer y Lori Pfeiffer, quienes incursionaron en la actuación y el modelaje, pero decidieron no convertirlo en el trabajo de sus vidas. Sus padres eran originarios de Dakota del Norte. Su padre tenía ascendencia alemana e inglesa, y su madre era de ascendencia suizo-alemana y mitad suiza.

Michelle Pfeiffer estudió Arte Dramático en el Fountain Valley High School y sus primeras apariciones fueron en la televisión en series como Delta House (1979), Patrulla Motorizada (1979) y La Isla de la Fantasía.

Su gran rol en el cine llegó en 1982 en el filme Vaselina 2, que le dio el siguiente año la oportunidad de aparecer en Cara Cortada, pero fue en 1987 cuando el éxito y el reconocimiento llegaron gracias a Las Brujas de Eastwick, donde compartió créditos con Jack Nicholson, Cher y Susan Sarandon. Los años 80 fue una de sus mejores épocas, ya que estuvo nominada al Oscar como Mejor Actriz de Reparto por Relaciones Peligrosas y como Mejor Actriz por Los fabulosos hermanos Baker, y aunque con esta película no se llevo la presea, si pudo llevarse el Globo de Oro como mejor actriz. A principios de los 90, participa en Batman Regresa, La edad de la inocencia y Mentes peligrosas. Además de que se enfoca en hacer comedias románticas como Íntimo y personal, al lado de Robert Redford, y Un día inolvidable(1996), junto a George Clooney. En su filmografía también destacan títulos como Yo Soy Sam, La flor del mal, por la que fue nominada al Globo de Oro, Hairspray, Chéri y Sombras tenebrosas, donde volvió a ser dirigida por Tim Burton. En 2021, Michelle fue nominada al Globo de Oro por su participación en French Exit, dentro de la categoría de Mejor actriz en una comedia o musical. Ha estado casada con el productor televisivo David E. Kelley dede 1993.