Michiel Huisman comenzó su carrera en la televisión holandesa, en la telenovela Goede tijden, slechte tijden (1998). Más tarde interpretó papeles protagonistas en las series holandesas De co-assistent del 2007 al 2010 y Bloedverwanten en 2010. Durante los primeros años de su carrera como actor, Huisman también formó parte de una banda llamada Fontane. Su primera experiencia de actuación internacional llegó en 2006, cuando actuó como invitado en un episodio de la serie de televisión británica Dalziel and Pascoe. Posteriormente apareció en La joven Victoria (2009), Guerra mundial Z (2013), Alma salvaje (2014) y protagonizó El secreto de Adaline (2015). Sin embargo, Huisman es mejor conocido por interpretar a Daario Naharis de la cuarta a la quinta temporada de Game of Thrones. En 2018 interpretó a Steven Crain en la serie de Netflix The Haunting of Hill House, y en 2019 es formó parte del elenco de Operación hermanos, una película de suspenso de espías distribuida por Netflix.