Mercedes Ruehl comenzó su carrera en el teatro regional con la Denver Center Theatre Company, y pronto fue reconocida con un premio Tony en 1991 como Mejor actriz por Lost in Yonkers de Neil Simon y dos nominaciones más en 1995 y en 2002. Su actuación como Anne Napolitano en la cinta de Terry Gilliam, Pescador de ilusiones (1991) le valió el Premio de la Academia de 1991 a la Mejor Actriz de Reparto, así como un Premio de Comedia Americana, un Premio de la Sociedad de Críticos de Cine de Boston, un Premio de la Asociación de Críticos de Cine de Los Ángeles y un Globo de Oro. Sus otros créditos cinematográficos incluyen Quisiera ser grande (1988), Casada con la mafia (1988), El último gran héroe (1993), Todo por Rossana (1997) y en televisión como la madre del personaje principal Vincent Chase en Entourage de HBO. En 2019, Ruehl hace una aparición en la aclamada Estafadoras de Wall Street, cinta protagonizada por Jennifer Lopez.
