Molly Parker comenzó su carrera en proyectos de cine y televisión canadienses, y atrajo la atención de la crítica y la industria  por su interpretación de una estudiante de medicina necrofílica en el controvertido drama Kissed (1996). Obtuvo su primera gran película estadounidense en el 2000: el drama Waking the Dead. Parker ganó más atención por su papel como una escort de Las Vegas en el drama de bajo presupuesto de Wayne Wang, El centro del mundo (2001), por el cual fue nominada para un Premio Independent Spirit a la Mejor Actriz Principal. A partir de 2004, Parker interpretó a Alma Garret en la serie Western de HBO Deadwood. En 2011, apareció como una estrella invitada recurrente en la sexta temporada de Dexter, antes de ser elegida como Jacqueline Sharp en la serie House of Cards de Netflix en 2014. Parker apareció en el papel durante tres temporadas, obteniendo una nominación al Primetime Emmy por Mejor actriz invitada en una serie dramática por su actuación en la cuarta temporada. A principios de 2018, Parker protagonizó como Maureen Robinson la serie remake Lost in Space de Netflix. Su próximo proyecto es Pieces of a woman, al lado de Vanessa Kirby y Shia LaBeouf.